细胞疗法抗击实体瘤的关键 | 独家

▎药明康德/报道

本文是药明康德“免疫疗法专家独家深度对话”的第6篇文章。该系列其他文章：

编者按：TCR2 Therapeutic是一家总部位于马萨诸塞州剑桥的新兴生物技术公司，致力于开发一种激活T细胞对肿瘤进行杀伤的新疗法。与另一种广受瞩目的T细胞疗法CAR-T不同，这家新锐公司的平台基于T细胞受体（TCR），公司的名字也由此而来。这种重要的细胞结构与肿瘤抗原结合时，会引发复杂级联反应信号，并有效靶向在通常情况下使T细胞衰竭的实体瘤微环境。 

这家新锐的首席执行官Garry Menzel博士在业内有着超过20年的资深经历。毕业于剑桥大学的他同时拥有斯坦福大学的MBA学位，并曾在高盛、瑞士信贷银行、以及贝恩咨询公司任职，参与了大量生物技术业务的全球管理工作。随后，他曾历任Regulus Therapeutics公司首席运营官，Axcella Health公司首席战略官以及DaVita Healthcare公司首席财务官，在行业的多个领域有着丰富经验。2016年，Menzel博士出任TCR2 Therapeutics的首席执行官，并期望能在癌症医学的“新黄金时代”，为患者们带来治愈的希望。 

近期，Menzel博士与我们进行了一次长谈，并介绍了TCR2公司令人兴奋的研究进展，以及免疫疗法在与癌症的战争中所起的作用。

药明康德：Menzel博士您好。TCR2是一家在2015年成立的初创新锐公司，A轮融资就高达4450万美元，我们的读者对这家公司也很感兴趣。您能向他们介绍一下TCR2公司吗？

Garry Menzel博士：我们是一家专注于完全激发T细胞受体（TCR）的潜力，来治愈癌症患者的新型细胞治疗公司。我们认为，这是克服实体瘤恶性微环境的基础。TCR是一种重要的结构，当与肿瘤抗原结合时会触发复杂的级联信号。为了利用TCR，我们期望将TCR亚基连接到能结合特异性肿瘤抗原的结构域。该技术的关键是把构建体整合为TCR的一部分，使得与肿瘤抗原结合后产生的任何信号都触发整个激活级联反应。

我们的技术与传统的CAR-T方法区别很大。CAR-T的构建体与TCR是分开表达，仅触发部分激活级联反应。采用TCR技术，我们已经在实体瘤动物实验中看到了持久的癌细胞消除反应。我们管这些构建体叫做TRuC，它能够结合的抗原远超过由主要组织相容性复合物（MHC）所呈递的那些，这一特点使TRuC能与其他TCR方法区分开来，并识别肿瘤中广泛存在的表面抗原，提供了治疗癌症患者的巨大潜力。

药明康德：TCR2作为一家初创公司，是否尤其看重与全球伙伴的合作关系？

Garry Menzel博士：绝对是的。在许多层面上都是如此。我们的目标是将我们的能力与其他公司的专精互补，加速带给患者有效的治疗方案。例如，有些全球制药公司在肿瘤临床试验设计和开发方面拥有丰富的经验，有些公司则在免疫疗法领域有着独有特点。他们有很好的网络以识别和满足临床需求。在这些公司外，诊断实验室也很重要，因为我们试图描述肿瘤特征，确保正确的患者群体接受我们的TRuC-T细胞疗法。我们自建了自动化的细胞制造工艺，这是任何细胞治疗的必要组成部分。与领先的学者和临床医师合作也是我们的一个核心战略，我们有许多资深的意见领袖提供洞见，帮助改进和扩大我们的平台。我们已经发现TRuC-T细胞疗法对几种肿瘤靶标和类型显示出活性。合作伙伴关系是使广泛的患者群体用上我们的技术的最佳方式。

▲TCR2的创新TRuC技术（图片来源：TCR2官方网站）

药明康德：在过去的研究中，你们有哪些免疫疗法的经验可以分享吗？

Garry Menzel博士：人体免疫系统是抗击癌症的一个非常强大的武器。检查点抑制剂和细胞治疗（例如CD19 CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病，TIL治疗黑色素瘤）都已经显示出前所未有的清除肿瘤的能力。临床数据清楚地显示，随着免疫疗法与手术、放疗和化疗的组合疗法取得越来越多的成功，我们进入了一个新的治疗黄金时期。现在参加任何免疫疗法会议，你都能听到针对多种癌症的不同免疫疗法正在开发中。这种机会令人十分兴奋。但是，你也会听到挑战的声音，尤其是应对不利于免疫细胞的实体瘤微环境，以及如何预防癌症的反击。免疫系统是一个复杂的系统，我们需要更深入了解免疫系统与肿瘤细胞的相互作用机理，这样才能带给患者最佳疗法。

药明康德：您提到了免疫疗法的挑战。通常来说，免疫疗法会有哪些仍有改进空间的地方？

Garry Menzel博士：免疫疗法虽然已经在几种癌症类型中证明了功效，导致肿瘤细胞完全清除，但仍然存在持久性问题。在实体瘤中，由于微环境会导致T细胞的衰竭，这种现象更为严重。因此，寻找能维持T细胞活性的方法对于免疫疗法的成功至关重要，这也是TCR2公司的TRuC技术正在解决的问题。通过为T细胞装备完整的TCR，可以使T细胞功能更持久。

安全性是另一个挑战。免疫系统激活需要一种微妙的平衡，既要起到杀死所有肿瘤细胞的效果，同时又要避免炎症级联反应。在未来的疗法中，我们也许需要同时具备免疫系统的“刹车”和“油门”。

患者选择是第三个关键。举例来说，默沙东将PD-L1作为其PD-1抑制剂Keytruda的标记物，这使得他们的临床试验非常成功，也让FDA批准Keytruda用于NSCLC治疗。因此，我们需要确定哪些患者亚群最有可能对特定的免疫疗法作出反应。

▲TCR2的研发管线（图片来源：TCR2官方网站）

药明康德：免疫疗法是抗癌最好的新手段吗？

Garry Menzel博士：它肯定是最激动人心的武器之一。即便是对于晚期肿瘤患者，它都有潜力治愈他们的疾病。但我也想要指出，免疫疗法并非灵丹妙药，医生只是把免疫疗法看作是现有的肿瘤治疗方法之一。免疫疗法的优点是高度特异性，可以个体化用药。

我认为联合治疗将在癌症免疫疗法中发挥至关重要的作用。在肿瘤微环境对免疫系统非常不利的实体瘤中尤其如此，我们已经看到由于抗原逃逸而导致的免疫疗法患者复发。也在其他靶向疗法中看到了癌细胞对治疗产生的抗性。比如当肿瘤进化出新的突变后，ALK和BTK抑制剂的治疗效果就会受限。所以用组合拳打击癌症是有道理的。

然而，肿瘤微环境十分复杂，我们在遗传和细胞水平对各种生物作用关系理解还处在早期阶段。所以我们需要对患者进行潜在的组合疗法试验，直到基础研究出现突破并且指导免疫疗法开发的方向。我们相信TRuC-T细胞疗法会成为组合疗法的重要组成部分，因为该技术可以通过完整的TCR信号通路完全释放免疫系统的能力。

药明康德：感谢您的分享。最后，我们再说说未来吧。您如何看待癌症免疫疗法领域未来五年的发展？

Garry Menzel博士：FDA早就批准了第一个检查点抑制剂。今年年底，我们也有望看到第一款细胞疗法得到批准。对癌症患者来说，他们即将迎来一个崭新的，充满希望的时代。我认为未来五年会出现许多趋势。首先，细胞疗法将从血液癌症转到基于TCR方法的实体瘤治疗。由于CAR-T细胞在实体瘤微环境中无法维持持久疗效，我们需要激活完整的TCR区，以获得T细胞的完全杀伤力。TCR2公司TRuC-T细胞疗法已经开展了几个这方面的研究项目。第二，随着基础研究不断揭示肿瘤微环境中各种基因和细胞层面的相互作用机制，会有更多的检查点抑制剂被开发出来。第三，组合方法的研究将会快速增加，包括结合非免疫疗法方案。未来的前景宽广。作为首席执行官，我的首要任务就是确保我们充满激情的科学家团队获得足够的资源，把伟大的药物发现带给患者。